Perseu é fruto da união forçada entre a esposa de Acrísio e Zeus, sendo portanto um semideus. Acrísio, envergonhado com sua desonra, assassina sua esposa, a coloca em um caixão com seu filho vivo e o joga no mar. Como castigo, Zeus o transforma em um homem besta. Um pescador encontra o caixão, com o menino vivo ao lado do cadáver de sua mãe, e o adota junto a sua família.
Anos mais tarde, os habitantes da cidade de Argos, liderados pelo rei, destroem a estátua de Zeus, e Hades (Ralph Fiennes), deus vingativo do submundo, que odeia Zeus e se vinge se passar por seu aliado na luta contra os homens, os assassina para agradar ao seu irmão, também matando a família de Perseu (Sam Worthington). Nascido semideus, mas criado como homem, Perseu é incapaz de salvar sua família. Os soldados de Argos resgatam Perseu e entram na celebração pela desonra de Zeus. Hades aparece e os diz que no eclipse do sol que se aproxima, libertará um demônio chamado Kraken, que destruirá a cidade, em vingança, e a única maneira de detê-lo é sacrificando a princesa Andrômeda, que a mãe havia comparado com a beleza dos deuses. Desesperados, oito soldados e dois caçadores se oferessem para tentar impedir, se unindo a Perseu - que tinha sido revelado um semideus por Hades, antes de partir. Perseu pensa como pode ajudar a Argos, impedir a morte de Andrômeda, e vingar a morte de sua família adotiva. Sem nada a perder, ele se oferece para liderar a missão para derrotar Hades antes se apoderar do poder de Zeus (Liam Neeson), seu verdadeiro pai, e dominar a Terra. Perseu recebe a ajuda de Zeus e, liderando um grupo de guerreiros e Io (que o protege desde de que era um bebê), ele parte em uma viagem a mundos proibidos. Combatendo a demônios e bestas, para procurar a Medusa e usar sua cabeça para derrotar o Kraken.
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